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海上新山东|8万里挑一!“蓝色药库”获新突破,为治疗“慢阻肺”带来新希望,听团队讲述背后研发故事

企业报道  2025-10-14 10:39:26 阅读:333

  近日,由中国海洋大学、青岛海洋生物医药研究院(以下简称“海药院”)联合青岛海济生物医药有限公司协同攻关的LY104成功获得药物临床试验批件。这是一种来源于海洋苔藓虫的生物碱类小分子衍生物,拟应用于慢性阻塞性疾病(简称“慢阻肺”)的治疗,该药是“蓝色药库”开发计划首个获批进入临床试验阶段的1.1类海洋小分子药物。“在研发过程中,LY104项目团队突破传统海洋药物研发模式,构建了‘前沿技术驱动+多学科交叉协同’的创新路径。通过系统性的结构优化、合成工艺革新、成药性评估及药理药效学验证,形成一套完整的转化系统。”海药院新药创制部部长夏萱介绍。

  慢阻肺致死率高,是位居全球第三位的重大疾病,但目前尚无根治疾病的药物。中国海洋大学医药学院教授郝杰杰介绍,若研发进展顺利,该药有望成为全球首款抗慢阻肺的海洋新药。

  8万小分子中挖掘出1个

  慢阻肺是一种以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的异质性肺部疾病,已成为全球性的重大公共卫生挑战。2018年发布的《中国成人肺部健康研究》调查结果显示,我国慢阻肺病患者数近1亿。

  目前临床用药在本质上仍属于对症治疗,它们虽然在改善患者生活质量方面取得了显著成效,但对于遏制疾病的根本进展效果甚微,更无法实现肺组织修复或功能逆转。因此,开发能够靶向核心病理机制、具有疾病修饰作用的新型疗法,是当前慢阻肺研究领域亟待解决的重大难题。

  LY104就是针对这一难题进行的药物研究。

  LY104的研究要追溯到2018年,起始于中国工程院院士管华诗发起的“蓝色药库”开发计划。当时正在参与BG136项目(国际首个进入临床试验的免疫抗肿瘤海洋多糖1类新药)研发的郝杰杰,对海洋药物的研发兴致正浓。

  “海洋生物资源丰富,生物量约占地球生物总量的87%,已知的海洋物种超过25万,低温、无光照的环境造就了海洋天然产物独特的结构与活性,海洋生物资源开发潜力巨大。”郝杰杰说。

  这项研究的最初工作是筛选,研究团队计划从3万余个海洋小分子和5万余个中药小分子中筛选出潜在化合物。“这就好比从浩瀚的星空当中去挖掘出你想要的那片领域,非常难。”为了提高筛选效率,生物学专业出身的郝杰杰自学了计算机辅助药物设计(AI技术),并将其应用于海洋新药发现。

  “2018年,我们研究团队自主搭建了一个非常简陋的计算机虚拟筛选平台,通过Python脚本,运用开源的人工智能软件进行研究。不过,受限于硬件条件,我们当时使用的AI辅助筛选工具效率很低,速度慢且易崩溃,这期间,因计算量太大算力不足而更换2台电脑。”郝杰杰说。

  AI辅助筛选大大提高了效率,但郝杰杰意识到想要将这些苗头分子开发成药,现阶段最关键的还是建立符合国际标准的呼吸疾病药理学检测体系,这是很大一个挑战。郝杰杰带领团队从零开始,经过上百次的试验探索,经历了新冠疫情的严格管控,研究工作的数次中断和新药开发的诸多难关。当年受交通运输限制,她带着存放试验样本的液氮罐从上海连夜坐长途汽车回到青岛,这些经历她至今仍记忆犹新,困难与突破让她在科学研究的纯粹中涵养了研发海洋创新药物,将科研兴趣转向实际应用的坚定信念。经过不懈努力,郝杰杰在实验室成功建立起以“分子-细胞-动物”多层次模型为基础、以药理学研究先进技术体系为支撑的一整套药物活性筛选和验证平台,这持续了整整三年。

  在这期间,团队通过多层级活性验证,最终明确LY104的核心骨架。再经过计算机辅助药物设计、合成路线制定、结构修饰优化等,融合已搭建分子、细胞和动物疾病模型的实时检测技术,这一切努力,让郝杰杰在通过无数次筛选之后,于2021年5月锁定LY104目标小分子。

  “蓝色药库”首个海洋小分子1类新药获批临床

  郝杰杰介绍,LY104来源于海洋苔藓虫,这类海洋无脊椎动物为抵御捕食者和微生物感染,会合成具有强效生理活性的天然产物。苔藓虫骨骼化石被称为“海浮石”,是一种传统中药,具有清肺化痰、止咳功效,与慢阻肺治疗目标契合。

  2021年11月,该项目在海药院立项,开启了多团队协同、多学科交叉、多要素保障的系统推进。针对该项目,海药院成立了原料药中试工艺、质量晶型、药代、制剂和药理毒理5大板块,在国际欧亚科学院院士、中国海洋大学“蓝药人才”计划蓝药总师、海药院院长杜冠华的带领和全面指导下,加快协同攻关,实现LY104项目的高质效研发。

  “在成果转化过程中我们遇到了无数难题,很多困难是我此前难以想象的。如果没有团队的支撑,可以说每一个难题都能成为前进的绊脚石,都能把我们拦在临床试验的大门之外。”郝杰杰说。

  团队遇到的第一个难题是药物的杂质含量居高不下。起初生产的药物杂质含量较高,且化合物呈现黏稠的半固体状,粘在玻璃瓶瓶壁上,无法使用。“怎样通过工艺优化降低杂质含量,并且让它转变成目前我们看到的白色粉末,这都是杜冠华院士凭借他丰富的新药研发经验,对原料药团队进行精准指导才能够得以克服的。”

  同时,提高药效、降低不良反应、稳定制剂工艺、控制晶型、克服血管刺激性等一系列难题,都是项目研发过程中遇到的关键“卡口”。那段时间,各个版块研究人员天天围着实验室、中试车间跑,竭尽所能投入研究,收集数据,逐个攻克。“最终能跨过这些难题的关键,是杜冠华院士的全面指导和海药院平台的有力支撑。”郝杰杰说,如果没有杜冠华院士在药物研发方面四十余载的经验,团队可能至今也找不到攻克难题的方向。最终,经过4年的研究,团队将难题逐个攻克,最终原料药纯度高达99.9%,并提高了药物的选择性和安全性。

  临床前研究数据显示,LY104具备良好成药性,既能通过舒张支气管直接缓解呼吸困难症状,又可通过抑制肺部炎症反应改善肺功能,也能借助调节组织代谢机制对受损肺细胞实现一定的修复作用,形成“对症+对因”的双重药理机制,成为“蓝色药库”开发计划首个获批进入临床试验阶段的1.1类海洋小分子药物。

  AI辅助让数据筛选大提速

  LY104已于2025年8月拿到新药临床试验通知书,后续将根据项目情况做好Ⅰ期临床方案设计。郝杰杰介绍,新药研发是一个漫长的过程,在获得临床批件后,需进行人体实验,通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床,证明药物安全性和有效性。

  “在研发过程中,LY104项目团队突破传统海洋药物研发模式,构建了‘前沿技术驱动+多学科交叉协同’的创新路径。项目组通过人工智能与模式动物筛选技术的有效融合,通过系统性的结构优化、合成工艺革新、成药性评估及药理药效学验证,形成一套完整的转化系统。”海药院新药创制部部长夏萱介绍。

  夏萱说,作为“蓝色药库”首个1类海洋小分子药物,LY104的获批从一方面彰显了海洋药用资源在新药发现领域的优势和巨大应用前景,也为“AI+海洋药物”研发提供可参考、可复制的实践经验,展示了海洋生物资源的潜力无限,孕育了保护人类生命健康安全的希望。

  在当前生物医药发展中,人工智能已在相关领域实现广泛应用,成为十分关键的技术手段。多年来,海药院持续强化人工智能平台建设,通过人工智能耦合生物实测,极大提高了科研效率,助力推动海洋新药的研发进程。

  夏萱介绍,LY104项目是“蓝色药库”开发计划,继BG136、LY102项目之后,第三个获批临床的“蓝色药库”新药项目,也是“蓝色药库”开发计划首款进入临床的1类海洋来源小分子化药,若研发进展顺利,有望为慢阻肺治疗带来新的方案。此次 LY104 项目获批临床,不仅是“蓝色药库”开发计划的又一里程碑,也以实践成果印证了“概念验证-技术突破-跨越夺标”阶段式管理模式,在向海问药进程中为海洋新药研发提供了可借鉴的成熟模式与理念支撑。(半岛全媒体记者 王丽平)


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